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Medicamentos Imunossupressores

METOTREXATO – Herói ou Vilão?

O Metotrexato (MTX) é um dos medicamentos mais eficazes para o tratamento dos casos poliarticulares (isto é, com 5 ou mais articulações atingidas) e mesmo oligoarticulares persistentes , de Artrite Idiopática Juvenil.

Apesar deste facto, por vezes desconhecido de alguns pais, continuam a haver muitos receios infundados na utilização deste medicamento, quer em crianças, quer em adultos. Estes receios ficam, em grande parte, a dever-se ao facto do MTX ter sido introduzido no mercado farmacêutico mundial como medicamento para o tratamento de algumas leucemias das crianças e do adulto.

Nestas doenças, cuja gravidade clínica não necessita de ser salientada, as doses utilizadas deste medicamento são 30 a 100 vezes (!) superiores às doses utilizadas no tratamento das crianças com Artrite Idiopática Juvenil.

Por este motivo, os esclarecimentos que acompanham o medicamento, que se referem exclusivamente às doses utilizadas no tratamento das leucemias, são assustadoras e levam muitas vezes à recusa de uma terapêutica bastante eficaz e bem tolerada, nas doses que se utilizam em Reumatologia Pediátrica.

O MTX é um antagonista potente do ácido fólico, que é uma vitamina de importância fundamental na formação e multiplicação celular. Quando administrado em doses elevadas, o MTX vai interferir indirectamente na síntese dos ácidos nucleicos e também de outras proteínas celulares importantes, com consequentes actividades antiproliferativa (reduz a multiplicação celular) e imunomodeladora (altera as respostas do sistema imunológico).

Por este motivo o MTX em doses altas é utilizado no tratamento de algumas doenças cancerosas. Nestas doses altas o medicamento tem muitos efeitos secundários, compreensíveis pelo seu mecanismo de acção mas, como já referimos atrás, estes efeitos secundários são escassos ou nulos quando se utiliza o MTX em doses mais baixas.

Mecanismos de acção nas doenças inflamatórias

Não se conhecem totalmente os mecanismos de acção do MTX nas doenças inflamatórias, em que são utilizadas doses baixas do medicamento.

Nestas doenças, o MTX exerce diversos efeitos na resposta imunitária, com actividade imunomodeladora, com diminuição na produção de imunoglobulinas, etc., mas parece tratar-se mais duma actividade anti-inflamatória, relacionada com a inibição de alguns agentes mediadores da inflamação, e levando também a uma redução da aderência dos leucócitos à parede dos vasos, o que impede a sua invasão dos tecidos articulares, onde provocam fenómenos inflamatórios, o que contribui para manter as articulações inchadas e dolorosas.

Indicações Reumatologia Pediátrica:

A utilidade terapêutica e a relativa segurança do MTX em baixa dose (dose "anti-reumatismal"), tem justificado nos últimos anos, uma larga utilização do MTX como medicamento modificador da doença para o tratamento das artrites idiopáticas juvenis (doença persistente ou progressiva, formas poliarticulares, forma sistémica com manifestações articulares relevantes) e de outras doenças do tecido conjuntivo (por exemplo Dermatomiosite juvenil, Doença de Crohn, alguns casos de Lupus, etc.).

Vias de administração:

O MTX pode ser administrado de forma oral ou parentérica (intra-muscular, sub-cutânea ou endovenosa).

A forma oral é a mais frequentemente utilizada, devendo ser administrada com o estômago vazio e os comprimidos ingeridos com água ou sumos. A irregularidade da absorção oral, associada ao facto da absorção ser saturável (não aumenta a partir de determinadas doses), justificam que se opte pelas vias subcutânea (sc) ou intramuscular (im) quando se pretendem administrar doses mais elevadas, ou surgem náuseas (um efeito secundário pouco grave mas frequente) com doses orais relativamente baixas. A aceitação dos doentes é melhor para a via sub-cutânea, pois esta, por um lado, é menos dolorosa, e por outro, pode ser facilmente administrada pelo doente ou pelos pais, após treino adequado.

Posologia:

O MTX é administrado sempre uma vez por semana. As doses mais frequentemente utilizadas variam de 10 a 15mg/m2/semana ou 0,3mg/kg/semana. Em casos seleccionados, com má resposta às doses baixas, poderão utilizar-se doses até 20 ou até 30 mg/m2 ou de 1 mg/kg.

Efeitos secundários:

Os mais frequentes são:

  • orais (atrofia da mucosa e boqueiras – mucosite, ou ulcerações da boca - estomatite) e digestivos (náuseas, vómitos, mal estar gástrico, diarreia, dor abdominal) – são minimizados se a administração fôr sc ou im e se se administrar ácido fólico 2 a 3 vezes/semana, em dose idêntica à de MTX (isto é, se a dose semanal de MTX fôr de 15mg, devem ser administrados também 15 a 30mg de ácido fólico por semana, com intervalo superior ou igual a 48h em relação à administração do MTX; por exemplo, o MTX administrado aos sábados e o Ácido Fólico tomada às terças, quartas e quintas feiras);
  • hepáticos (elevação transitória das transaminases – níveis superiores a 2,5 a 3 vezes o normal justificam interromper o tratamento, pelo menos até à normalização das mesmas; para valores mais baixos bastará reduzir a dose); fibrose hepática (raro em idade pediátrica, este efeito secundário está frequentemente associado, no adulto que toma MTX à ingestão de bebidas alcoólicas, que deve ser eliminada ou bastante limitada)
  • hematológicos: anemia macrocítica, leucopenia, trombocitopenia (muito raros na criança)

Nas doses utilizadas em Reumatologia, não foram demonstrados efeitos oncogénicos.

Os potenciais efeitos teratogénicos, contra-indicam a sua utilização durante a gravidez e com menos de 3 meses de antecedência em relação à concepção, devendo as adolescentes sexualmente activas tratadas com este medicamento estar informadas deste efeito secundário.

No intuito de minimizar os efeitos secundários, e sem comprometer a eficácia, está indicado a administração simultânea de ácido fólico, por exemplo 5 mg  três vezes por semana nas 48 horas após a administração do MTX.

Risco de infecção / vacinas:

  • parece não haver risco de infecção para agentes banais; não está indicado fazer alterações  no tratamento perante infecções banais;
  • se houver exposição recente a varicela, será prudente tratar estes doentes com imunoglobulina específica (varicela – zöster) – VARITEC. No caso de infecção pelo vírus da varicela-zöster o MTX deve ser suspenso e administrada a imunoglobulina específica (varicela – zöster).
  • as vacinas vivas deverão ser evitadas; são permitidas as vacinas de agentes mortos
  • os irmãos destes doentes poderão fazer todas as vacinas, excepto a vacina anti-poliomielite oral, que deverá ser tipo SALK (parenteral)

Interacções medicamentosas:

O MTX tem interacções medicamentosas com os outros medicamentos: sulfassalazina, corticosteróides, ciclosporina, azatioprina, trimetoprim-sulfametoxazol, omeprazol, e anti-inflamatórios não esteróides, com contra-indicação relativa de alguns desses fármacos.

Contudo, apenas o trimetoprim-sulfametaxazol é de contra-indicação absoluta, pelo risco significativamente aumentado de complicações hematológicas.

Vigilância:

Todas as crianças e adolescentes tratadas com MTX devem ser seguidos em consulta da especialidade, por médico com experiência neste medicamento e nas doenças que estão a ser tratadas.

O intervalo entre as consultas não deve ser superior a 2 meses e o doente deve ter acesso fácil ao médico, através do telefone ou outro método de comunicação fácil e rápido, caso surja algum efeito secundário ou alguma dúvida relativa à utilização do medicamento.

Para o início e continuação do tratamento será necessário averiguar da normalidade da função renal (creatinina e /ou ureia séricas, sumária de urina), da função hepática (transaminase oxolacética, transaminase pirúvica, albumina, fosfatase alcalina), da situação hematológica (hemoglobina, leucócitos e plaquetas).

Os controles bioquímicos e hematológicos deverão ser realizado pelo menos mensais no início do tratamento e depois ligeiramente mais espaçados.

São indicações para interromper o tratamento:

  • ulcerações orais múltiplas ou recorrentes
  • enzimas hepáticos 3 vezes superiores ao normal
  • manifestações gastrointestinais significativas
  • neutropenia, trombocitopenia, anemia
  • infecção bacteriana grave
  • compromisso da função renal

Duração do tratamento:

A duração do tratamento é muito variável. As frequentes recidivas da doença após a suspensão do MTX, justifica a adopção de  terapêuticas prolongadas, por vezes por vários anos

Está indicado manter a dose habitual pelo menos durante mais um ano após a remissão da doença e, só depois, reduzir a dose de 2,5 mg cada 3 em 3 ou 4 em 4 meses. Se na redução terapêutica surgirem sintomas, estará indicado retomar a dose mínima eficaz prévia.

Manuel Salgado1 e J. A. Melo Gomes2

1 - Consulta de Reumatologia Pediátrica do Hospital Pediátrico - Coimbra

2 – Consulta de Reumatologia Infantil do Adolescente e do Adulto Jovem – Instituto Português de Reumatologia, Lisboa